WellCareMedicalCentre.com

Antiretrovirová a nejen:. Všechny terapie AIDS

V léčbě HIV byly v posledních dvou letech učiněny značné a vzrušující kroky. To bylo možné, že toto zlepšení je možné shrnout do následujících bodů:

  • lepší porozumění patogenezi poškození, proti viru HIV,
  • schopnost určit virové zátěže, a tím mít přímý parametr skutečné replikace virové,
  • dostupnost nových léčiv s účinnými antiretrovirovou aktivitu;.
  • pochopení nutnosti použití terapeutické kombinace s více léčiv současně

světová konference o infekci HIV ve Vancouveru, Kanada, 1996 se stal mezníkem v historii tohoto onemocnění, protože se poprvé byly zobrazeny výsledky nových terapeutických kombinacích, a poprvé jsi přišel předpokládat možnost vymýcení infekce. Motto, které vytvořil dr. David Ho, "Hit Early, Hit Hard", radikálně změnil terapeutický postoj k infekci, vedoucí k léčbě začínající dříve než to bylo v minulosti. Důvodem pro tuto strategii je začít co nejdříve terapie blokovat replikaci viru, kdy imunitní systém je účinnější a tudíž schopny plně obnovit své funkce, a před tím, než vzniknou mutací v virové populace může . vyvolání odolnosti proti samotné terapii
V klinické praxi tuto teorii se srazí s jinými aspekty:

  • k obtížné snášenlivost léků, což může způsobit nežádoucí účinky, které vyžadují suspenze a které vyžadují značné úsilí ze strany pacienta dodržovat dávek a způsobů náboru;
  • možný výskyt rezistence, který je schopen k tomu neúčinné účinek léčiva,
  • k obtížné pronikání léčiv v různých částí organismu, tak zvané svatyně, což z tohoto důvodu nemůže být napaden.

Z těchto důvodů se dnes předpokládá, že eradikace infekce není možná s nástroje, které jsou v současné době k dispozici, zatímco se předpokládá, že dosažitelným cílem může být chronická infekce, tj. zastavit její vývoj na dobu neurčitou. Za tímto účelem je před zahájením antiretrovirové terapie vhodné zvážit i možnosti léčby, které mohou být užitečné u druhého opatření, tj. Po případné poruše počátečního režimu. Z tohoto důvodu, mnozí autoři dávají přednost dnes zahájit léčbu tzv režim proteázy šetřící, tedy „zachránce proteázy“ inhibitorů: tento přístup spočívá v zahájení léčby sdružení, která obsahuje NNRTI namísto IP tak, aby se zlepšily compliance pacienta (větší snášenlivost a méně vedlejších účinků NNRTI respektuje k šetření) při zachování účinnosti šetření v případě možného selhání léčby.
Tato léčebná strategie je podpořena klinickými studiemi, které mají ve srovnání režimů indinaviru ( inhibitor proteázy) s podobnými systémy založené na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, jako je nevirapin (Studio Atlantiku) nebo efavirenzem (DuPont studii 006). Podobná studie, NAC Studio 3005, ale má oproti kombinaci 3 RTI obsahující abakavir režimu obsahující Indinavir, což opět prokazuje srovnatelnou účinnost.
je v současné době k dispozici v italských 11 antiretrovirálních léků, které patří do tří různých farmakologické třídy, z nichž každý má jiný mechanismus účinku. Všechny tyto léky nejsou schopny zabít virus, ale působí blokováním jeho replikace. Taková léčiva jsou proto v současné době není kurativní, a pacienti v léčbě, a to i v případě, že mají nezjistitelné VN v krvi, ale vždy musí být považovány za potenciálně infekční.

Inhibitory nukleosidů reverzní transkriptázy (RTI)

Léky patřící do této třídy byly první používané při léčbě infekce HIV; předek tyto skutečnosti, zidovudin (AZT), byl používán od roku 1987. Výsledky, které byly získány, nicméně, že jsou pouze přechodné, a to vzhledem k tomu, že jeho použití v monoterapii rychle způsobené vzniku rezistence.
Mechanismus působení: tyto léky jsou schopné inhibovat procesu replikace viru tím, že blokují transkripci virové RNA do provirové DNA; působí nahrazením dusíkatých bází během transkripce, takže nově vytvořená provirální DNA je neúplná a proto není schopna vzniknout nové virové částice. Níže uvedená tabulka ukazuje RTI v současné době registrován v Itálii drog
Výhody a nevýhody genotypové zkoušce odolnosti proti

Testovat genotypové
dávek Nevýhody
. - Poměrně jednoduchá provést
- k dispozici všude
- Rychlá odezva
- umožňuje detekovat „strážné“ mutace dříve, než způsobí změny ve fenotypu
- zjistí přítomnost menších virových variant
- interpretace vyžaduje předchozí znalosti mutace, které způsobují odpor
- nelze určit účinek mutace na virovou fenotyp

nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

Tato třída léčiv byla objevena asi před 10 lety, ale jejich vývoj byl brzděn špatných výsledků získaných z použití v monoterapii, což vedlo k rychlému rozvoji rezistence
Mechanismus účinku:. , i ty, jako jsou léčiva z předchozího třídy, jsou inhibovány býci reverzní transkriptázy, ale působí prostřednictvím jiného mechanismu: vážou přímo na aktivním místě enzymu, že blokuje působení probíhá, a tím zabraňuje tvorbě provirové DNA
V Itálii jsou registrovány dva léky, které patří do této. třída. Tyto léky mají dobrou biologickou dostupnost a dlouhý poločas, takže může být podávána jednou nebo dvakrát denně.

inhibitory proteázy (PI)

, jsou léky, které radikálně změnily dopad antiretrovirové terapie, se vyznačuje silným blokádu virové replikace
Mechanismus účinku:. tyto léky působí v poslední fázi replikačního cyklu HIV, inhibici virové proteázy, což je enzym, který umožňuje zrání nových virové částice, které je zase nakažují. Aktuálně dostupné inhibitory proteázy jsou uvedeny zde.
Hlavním důvodem selhání terapie je nástup protidrogové rezistence; to se stává, když virus projde genetickými mutacemi, které mu umožňují "uniknout" působení drogy. Vzhledem k tomu, že mutace se objevují během replikace, je zřejmé, že jejich počátek je přímým důsledkem neúplné potlačení virové aktivity, který se vyskytuje například v případě nesprávného předpokladu terapie nebo nedostatečnosti stejné.
Pro snížení riziko tohoto děje jsou zásadní dva faktory:

  • použít více léků v kombinaci mezi nimi,
  • optimalizovat dodržování pacienta na terapii

terapie s několika léky,

k použití při terapii. kombinace s různými léky umožňuje virus napadnout ze všech stran, čímž se sníží možnost, že toto může podstoupit mutace, a proto vyvinout rezistenci.

různé studie poukázaly na různých klinických a virologický účinnost monoterapii ve srovnání s použitím nejméně 2 nebo 3 léky. První studie, která prokázala nadřazenost trojnásobné terapie, byla ACTG 320; Tato studie ukázala, že kombinace AZT-3TC-IDV je mnohem účinnější než AZT-3TC sám v potlačení replikace viru, a to i u pacientů v pokročilých stádiích infekce.

Pro prohloubení Více: mýty o HIV

dodržování léčby

dodržování léčby, to znamená, že konstantním příjmu a pravidelné terapie, je nezbytné pro úspěšný výsledek stejné. Adekvátní virologické úspěch vyžaduje dodržování léčby vyšší než 90%,
Dodržování léčby závisí na různých faktorech:.
shodě: léčebné režimy kombinované léčby zahrnující předpoklad několika tablet denně (dokonce více než 15!), ale především vyžadují zvláštní pozornost způsobu podávání; Ve skutečnosti, každé léčivo je třeba vzít v pevně stanovených časech pozor, aby se přeskočit dávky, a také jistý, že je přijata na plný žaludek a další půstu
. Délka: Léčba by měla pokračovat do nekonečna, takže pacient antiretrovirová léčba by měla být považována za chronického pacienta, který musí trvale užívat léky k prodloužení přežití. Přerušení léčby zahrnuje skutečnost, vždy o obnovení virové replikace a tedy progresi
toxicita:. je hlavní překážkou pro dodržení těchto zásad terapie po dlouhou dobu, je však toxicita drog, což může způsobit různé nežádoucí účinky, které mohou vyžadovat zastavení léčby, a to i za přítomnosti klinického přínosu. V takovém případě je třeba mít na zřeteli obecné pravidlo: v případě intolerance nebo toxicity je vždy lepší, aby zastavil veškerou léčbu spíše než převzít léků se sníženou dávkou . Tato skutečnost, jak se již ukázalo dříve, mohl favorizují vznik rezistence .

Odolnost testu

Problém rezistence vůči léčivům je tedy hlavním důvodem neúspěchu antiretrovirální terapie , U pacientů, u kterých selhala léčba by proto důležité mít možnost přesně určit, jaké léky virus stane rezistentní.
v současné době procházejí pokusné použití dvou různých typů testů pro stanovení odolnosti " HIV na antiretrovirové léky. Tyto testy, které nejsou dosud oficiálně schváleny FDA, při správném použití v některých případech jsou schopny zvýšit efektivitu léčby.
Směrnice IAS z května 2000 ukazují, že je třeba vytrvalostní zkoušce v následující situace:

  • při výběru terapeutického režimu, když se předchozí terapie selhalo, a obecněji při jakékoliv příležitosti je třeba změnit terapii,
  • při výběru počátečního léčebného režimu, a to zejména v případě, že je podezření, že je pacient infikován virem již odolné,
  • u těhotných žen,

dva různé typy testů odporu jsou v současné době k dispozici.: vyšetření genotypu a fenotypu testu
testu genotypové:
Genom HIV, virové RNA, se skládá z několika genů, z nichž každá je zase vytvořena ze specifické nukleotidové sekvence. Modifikace této sekvence se nazývají mutace. Mutace v úrovni genů kódujících produkci enzymů odpovědných pro virovou replikaci, reverzní transkriptázy (RT) a proteasy (PR), může způsobit rezistenci na léky, které se zaměřují na tyto enzymy (RTI a NNRTI pro první, inhibitory proteázy pro druhou). Tyto genotypové testy jsou navrženy tak, aby určit přítomnost změn nukleotidové sekvence těchto genů, a jsou založeny na genové amplifikační techniky (PCR) také použity pro stanovení virové zátěže.
v tabulce výhod a jsou shrnuty . nevýhody tohoto testu

Test genotypové
Výhody nevýhody
- Relativně jednoduché provést
- je k dispozici všude,
- Rychlá odezva
- umožňuje detekci mutací "sentinel" než způsobí změny ve fenotypu
- detekuje přítomnost menších virových variant
- Výklad vyžaduje předchozí znalosti o mutace, které způsobují odpor
- nelze určit účinek mutace na virové fenotyp

Platnost této metody bylo prokázáno, dvěma velkými studie, na GART a VIRADAPT, ve které byli pacienti, u kterých selhala léčba obsahuje inhibitor proteázy randomizovaných upravit terapii nebo v souladu s indikací o testu genotypové nebo podle obvyklé klinické indikace. V obou studiích byl pozorován lepší vzorec u skupiny pacientů, kteří léčbu modifikovali na základě genotypového testu. U těchto pacientů i HIV-RNA byla snížena ve větším rozsahu,
fenotypová test:.
Tento test je schopen testovat účinnost léků přímo do viru pěstovaného v laboratoři, kde byly „transplantovaných“ RT a PR genů viru pacienta. Tento test je však mnohem delší a složitější hrát, ale poskytuje ve výsledcích teorie blíže k realitě, a je schopen určit přítomnost rezistence k určitému léku, i když ještě není znám konkrétní mutaci, která vyvolává odpor .
níže uvedená tabulka shrnuje výhody a nevýhody fenotypového testu

Test fenotypová
výhody nevýhody
-. umožňuje zjistit vliv mutací spojených s
- poskytuje údaje o zkřížené rezistenci mezi různými léky
- detekuje přítomnost menších variant
- a ‚drahé a časově náročné na provedení
- složitost omezuje svůj výkon o několik specializovaných laboratoří
- dlouhá doba

3001 VIRA studie byla provedena s kritérii podobnými těm, které již bylo zmíněno, pomocí fenotypické spíše než to, co genotypové testy, a také v tomto případě jsme získali nejlepší výsledky u pacientů, kteří změnil léčbu na ba v případě, že test.
Co ještě omezuje rozsáhlé používání těchto metod je nedostatek bezpečného a standardizovaného interpretaci výsledků.
Pokus o poskytnutí podpory pro klinika pro výklad genotypové testování je výstavba tzv. Virtuální fenotyp , realizovaný společností VIRCO , Belgie. Tato metoda by vám mělo umožnit předpovědět virový fenotyp založen na velkém relační databázi, která zaznamenává genotyp a fenotyp více než 100.000 pacientů, u kterých byly provedeny oba testy. Spolehlivost, s jakou tento Virtual fenotyp odráží fenotyp od skutečného pacienta musí být 80% na více než 95%, v závislosti na typu studovaného léku.

monitorování hladiny léků v krvi

The dávkování množství léčiva přítomného v krvi by měly být použity k optimalizaci dávky mají být podávány každému pacientovi, jak je na rozdíly v absorpci a distribuci léku od osoby k osobě, mohou mít vliv na účinnost léčby. V klinické praxi ještě není jasné, zda tento typ měření může vést k reálným přínosům. Nedávná studie analyzovala potenciální užitečnost tohoto monitorování různých tříd léčiv: RTI nejsou ideálními kandidáty z důvodu obtížnosti (a náklady), které splňují pro měření aktivní metabolity těchto léků, které jsou intracelulární nukleosidy ; NNRTI mají dlouhý poločas, takže sledování hladiny plazmy je nadbytečné; IP namísto toho zobrazí jako ideální kandidáty pro provedení tohoto posouzení, protože jejich koncentrace jsou často variabilní a to má přímý vliv na účinnost léčby.
V současné době je používání tohoto monitorovacího postupu se používá vysoce specializovaných laboratořích pouze v rámci kontrolovaných klinických studií.

Viz Též